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標題: 卵巢癌的標靶治療新展望 [打印本頁]
作者: leepuyun    時間: 2009-6-13 06:49 PM     標題: 卵巢癌的標靶治療新展望

卵巢癌的治療在過去30年來由於手術技術的進步和化學治療藥物新藥(例如紫杉醇 paclitaxel，健擇 Gemzar，微脂體小紅莓 Lipodox 等)的問世，卵巢癌的存活有長足進步，但是卵巢癌在現今仍是婦科惡性腫瘤最大的殺手。根據統計針對第三期的卵巢癌病患即使在接受第一次手術以及六次標準化學治療後，仍然有70%的病患會復發。而且一旦卵巢癌復發後，自復發到死亡平均只有兩年的時間。根據台北榮民總醫院婦癌科和美國GOG的統計資料發現在過去10年第三期卵巢癌的5年存活率只有30%；而第四期卵巢癌更是只有5%，因此發展新的藥物來治療卵巢癌是一件刻不容緩的事。 現今的抗腫瘤標靶治療藥物有非常多種，例如抗血管新生藥物 (anti-angiogenesis)，anti-tyrosine kinase 藥物，anti-growth factor藥物等。這些藥物多半是單株抗體 (monoclonal antibody) 或是一些小分子物質 (small-molecule inhibitor )。 由於分子生物學的進步，醫學界對惡性腫瘤的生長和轉移的機轉 (mechanism)有了較清楚的認識，這些機轉中以腫瘤血管新生 (angiogenesis) 被研究的較徹底，血管新生並非只有在惡性腫瘤才發生，其實在胚胎發育過程或是是女性月經週期處處可以見到血管新生的蹤跡。誘導血管新生的因子有很多種：包括血管內皮細胞生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF); 纖維細胞生長因子 (fibroblast growth factor, FGF); Aigiogenin; 第8白血球介質 (Interleukin-8); 轉型生長因子-alpha (transforming growth factor-alpha); 血小板來源內皮細胞生長因子 (Platelet-derived endothelial growth factor); Angiopoietin等。在腫瘤的生長和轉移過程，血管新生提供了腫瘤生長所需要的養料和氧氣，而且隨後血管新生也會將接通腫瘤與病患的病患淋巴或血液循環的通路，使得癌細胞由這些通路轉移到其他組織，因此研發抗血管新生 (anti-angiogenesis)的藥物來對抗腫瘤是一個極有展望的研究。而且卵巢在正常的生理反應過程中VEGF扮演了極重要的角色，因此在卵巢癌發展抗血管新生藥物是個合理的抗癌策略。目前VEGF共有6個同構物包括 VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，placenta-derived growth factor 1&2 (PIGF)；這六個同構物會和3個接受器 (receptor tyrosine kinase, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3)引起一連串分子生物反應，刺激血管內皮細胞的聚集 (recruitment)和有機體化 (organization)而終究導致腫瘤血管新生。在這6個同構物裏以VEGF-A被研究的最多。VEGF-A對於胚胎的血管新生極為重要，VEGF-A的主要接受器為VEGFR-1和VEGFR-2。 早期對於抗血管新生藥物的研究認為由於腫瘤血管新生被阻斷後，有可能導致隨後腫瘤出現血液供應不足，而導致腫瘤微環境出現低血氧的現象，此種現象將導致化學治療或是放射治療的失敗。但是此點疑慮隨著後續的研究謎團被解開了。由於腫瘤血管新生與正常組織的血管新生是不相同的。腫瘤新生血管的組織滲透性較高 (increased permeability)，而導致腫瘤內會有高組織間壓力 (high interstitial pressure)以及低氧壓 (hypoxia)。當投入抗血管新生藥物後，腫瘤的供氧或是組織間壓力會改善，而使得後續的化學治療或是放射治療可以增加療效。 Bevacizumab (Avastin)這個藥是第一個被美國食品藥物管理局 (FDA)批准通過是用於轉移性大腸癌的抗血管新生藥物，Avastin是抗VEGF-A的人類化單株抗體 (humanized monoclonal antibody)。一篇Phase III研究發表於2004年著名的期刊NEJM 發現使用Irinotecan + 5-FU+Leucovorin 的轉移性大腸癌病患發現若增加Avastin的使用，則病患的存活率有明顯提升。而在隨後的非小細胞肺癌 (non small-cell lung cancer, 2006年 NEJM)的研究以及乳癌 (2005年J Clinical Oncology)的研究也都證明了Avastin對於存活的有效性。 Avastin對於卵巢癌治療效果的研究在2005年後陸續有研究報告發表。在2005年美國GOG發表了Phase II 的研究發現針對復發性卵巢癌的病患使用單一Avastin可以達到16-18%的腫瘤反應率，而且無疾病進展存活 (Progression free survival)要比控制組來得好。由Dr. Burger 所發表的研究發現使用Avastin的病患有高達42%的病患在使用Avastin 6個月後腫瘤仍控制良好，並且Avastin對於腹水有明顯的改善，病患全體的中位腫瘤反應期 (median response duration)為10.3個月。另外由Dr. Cannistra發表於2008年Journal of Clinical Oncology的針對70位復發性卵巢癌病患發現，24%的病患有部分性反應 (partial response)，63%的病患呈現疾病穩定狀況 (stable disease)，並且無疾病進展存活(Progression free survival)為7.2個月。由於上述這些Phase II 的臨床研究證實Avastin對於卵巢癌的有效性，因此美國GOG目前正在進行GOG 218的研究，病患在接受首次腫瘤減積手術 (debulking surgery)後，比較傳統化學治療以及化學治療加上Avastin的存活比較，另外對於Avastin對於maintenance therapy的有效性也會在這個研究中進行測試。我們期待此項報告的發表。 大致上病患對於Avastin的耐受性都還不錯 (well tolerated)，Avastin所引起的副作用和傳統化學治療所引起的副作用並不相同。在使用Avastin的病患必須注意此項藥物在大腸直腸癌的病患有3%腸道破裂 (intestinal perforation)的風險，而在復發性卵巢癌則約有7%腸道破裂的風險( Dr. Wright, 2005年，J Clinical Oncology)，另外有11%的病患會有grade 3/4的高血壓副作用 (grade 3: 指舒張壓高於平常的20 mmHg 以上，或是血壓大於 150/100 mmHg； grade 4: 指發生高血壓危機 hypertensive crisis)。一般在腸道破裂前，病患多半都有腸阻塞的症狀，因此在使用Avastin時必須嚴密觀察此種副作用的發生。另外有0.5%的Avastin使用病患會產生蛋白尿的現象，一般在使用時要固定監測24小時的尿蛋白，一旦24小時尿蛋白排出量大於2g ( 2g/24 hrs)就必須停止Avastin投藥，等到24小時尿蛋白小於 2g以下，才可以恢復Avastin使用。還有少數病患有出現中樞神經缺血症狀 (CNS ischemia)以及靜脈血栓 (deep vein thrombosis)的狀況，這些都是使用Avastin時必須注意的副作用。 雖然Avastin在卵巢癌有多篇研究確認其對於存活的有效性以及對於腹水治療的有用性。這對卵巢癌病患而言是一件值得慶賀的事，但是Avastin後續的研究仍有待進展，例如在卵巢癌病患的最佳使用劑量，給藥間隔，該如何與化學藥物共同投藥，最佳化學藥物的搭配等都有待未來進一步的研究。



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